Diese Website ist ein Service zur Aufklärung von Patienten, der Ihnen von BioMarin zur Verfügung gestellt wird. Bisher wurden keine Gentherapien gegen Hämophilie A oder B zur Anwendung zugelassen oder als sicher und wirksam eingestuft.
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Was ist ein Gen?

Werfen wir einen genaueren Blick auf die Gebrauchsanweisung für den menschlichen Körper.

Sicherlich haben Sie schon einmal von Genen gehört und dass Sie Ihre Haarfarbe von einem Elternteil und Ihre Augenfarbe von dem anderen geerbt haben. Doch die Genetik und ihre Funktionsweise in Ihrem Körper ist wesentlich vielschichtiger.

GENE SIND ABSCHNITTE DER DNA

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Die Hauptfunktion von Genen besteht darin, Anweisungen für die Herstellung von Proteinen zu geben. Proteine sind die Bausteine des Körpers und erfüllen wichtige Funktionen wie Gewebereparatur und Blutgerinnung.

GENE SIND ABSCHNITTE DER DNA

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Stellen Sie sich die DNA als die Sprache vor, in der Ihre genetischen Anweisungen erteilt werden. Die DNA besteht aus Komponenten, den sogenannten Nukleotidbasen, die man mit den Buchstaben eines Wortes vergleichen kann. Es müssen die richtigen Nukleotidbasen in der richtigen Reihenfolge vorliegen, damit das Gen seinen Zweck erfüllen kann, nämlich Proteine mit normaler Funktion herzustellen.

DNA ist die Abkürzung für Desoxyribonukleinsäure. Die 4 Nukleotidbasen, die für den Genaufbau verantwortlich sind, sind Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymin (T). Diese Nukleotide bilden Basenpaare miteinander, A mit T und C mit G.

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Ein Chromosom

Sie befinden sich in Ihren Chromosomen, die Zehntausende bekannte Gene enthalten. Ihre Chromosomen liegen tief in einer Struktur, die als Zellkern (Nukleus), bezeichnet wird und die die Aufgabe einer Schaltzentrale für die Zellen, aus denen Ihr Körper besteht, ausübt.

Menschliche Zellen enthalten normalerweise 23 Chromosomenpaare. Bei Männern und Frauen sehen 22 dieser Paare gleich aus. Das 23. Paar, auch Geschlechtschromosomen genannt, ist bei Männern und Frauen unterschiedlich. Frauen haben zwei Kopien des X-Chromosoms, während Männer ein einzelnes Paar bestehend aus einem X- und einem Y-Chromosom haben.

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Wodurch werden
genetische Erkrankungen verursacht?

Bereits eine Mutation oder Variation in nur einem Gen kann zu einer genetischen Erkrankung führen.

Wussten Sie, dass das menschliche Genom aus etwa 20.000 Genen besteht? Bereits eine Mutation oder permanente Variation in einem einzigen Gen kann zu einer genetischen Erkrankung führen. Das Wissen über die Ursache einer genetischen Erkrankung ist der erste Schritt, um zu verstehen, wie die aktuelle Erforschung der Gentherapie zu neuen Behandlungsansätzen für diese Erkrankung führen kann.

GENETISCHE ERKRANKUNGEN SIND DAS ERGEBNIS VON MUTATIONEN

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Genetische Erkrankungen sind Folge von Mutationen oder Variationen in der Struktur eines Gens. Diese Mutationen werden meistens von den biologischen Eltern weitergegeben, können aber auch spontan auftreten. Mukoviszidose und Hämophilie sind Beispiele für genetische Erkrankungen.

Bei Hämophilie A liegt eine Mutation des für die Produktion des Faktors VIII verantwortlichen Gens vor. Dieses Gen befindet sich im X–Chromosom. Männer haben nur ein X-Chromosom, was bedeutet, dass bereits eine Kopie des mutierten Gens ausreicht, um Hämophilie zu verursachen, sodass diese Krankheit in dieser Population häufiger auftritt.

Es kommt zwar selten vor, doch auch Frauen mit nur einem betroffenen Chromosom können manchmal die Symptome einer Hämophilie zeigen. Doch da Frauen zwei X-Chromosomen haben, müssten beide Chromosomen die Mutation aufweisen, damit sie unter einer schweren Form der Krankheit leiden. Frauen, bei denen keine Anzeichen für eine Hämophilie vorliegen, werden jedoch oft als „Trägerinnen" bezeichnet, da sie das mutierte Gen auch dann an ihre Kinder weitergeben können, wenn sie selbst keine Erkrankungssymptome aufweisen.

MUTATIONEN KÖNNEN SICH AUF IHRE GENETISCHEN ANWEISUNGEN AUSWIRKEN

Eine Mutation kann sich auf die genetischen Anweisungen in Ihrem Körper auswirken. Die Anweisungen können ganz fehlen oder falsch sein und dadurch die Art und Weise, wie Proteine produziert werden, verändern. Dies kann dazu führen, dass ein fehlerhaft arbeitendes Protein hergestellt wird, oder gelegentlich auch dazu, dass das Protein überhaupt nicht produziert wird.

Mutationen können in Form von veränderten Basenpaaren, zusätzlicher DNA an Stellen, wo sie nicht hingehört, fehlender DNA oder DNA-Wiederholungen auftreten.

Bei Menschen mit Hämophilie A oder B wirkt sich die Genmutation auf die Fähigkeit des Körpers aus, ein Protein namens Faktor VIII bzw. Faktor IX, zu produzieren. Diese Proteine sind entscheidend für die Gerinnung des Blutes.

ES GIBT 3 ARTEN VON GENETISCHEN ERKRANKUNGEN

Die 3 Arten von genetischen Erkrankungen sind Einzelgenerkrankungen, Multigenerkrankungen und chromosomale Erkrankungen.

  • Monogene Erkrankungen — wie Hämophilie – werden durch eine Mutation in einem einzelnen Gen verursacht. Weitere Beispiele sind Mukoviszidose und Chorea Huntington.
  • Multifaktorielle Erbkrankheiten oder Multigenerkrankungen entwickeln sich aus mehreren kleinen genetischen Mutationen und können zu einigen der häufigeren Krankheiten führen, die allgemein bekannt sind. Dazu gehören beispielsweise Herzerkrankungen und Diabetes.
  • Chromosomenstörungen werden durch Veränderungen der Anzahl oder Struktur der Chromosomen verursacht. Das Down-Syndrom ist die häufigste durch diese Art von Anomalie bedingte Erkrankung.

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Was ist
Gentherapie?

Eine mögliche Lösung für genetische Erkrankungen, die in mehreren klinischen Studien an verschiedenen genetischen Erkrankungen evaluiert wird, um die Risiken und Vorteile herauszufinden.

Für eine genetische Erkrankung müsste es eigentlich auch eine genetische Lösung geben, oder? Dieser logische Gedankengang führte vor über 50 Jahren zu den ersten Forschungsprojekten im Bereich Gentherapie. Mittlerweile werden Gentherapien in zahlreichen klinischen Studien an vielen genetischen Erkrankungen untersucht, um den möglichen Nutzen und die Risiken zu ermitteln. Diese Erforschung der Gentherapie kann Menschen mit speziellen genetischen Erkrankungen und ihren Behandlern und Betreuern völlig neue Möglichkeiten eröffnen.

GENTHERAPIEN ZIELEN AUF GENETISCHE MUTATIONEN AB

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Das Innere einer Zelle

Einfach ausgedrückt, wird Gentherapie in klinischen Studien als neuartige Methode erforscht, bei der Gene zur Behandlung oder Prävention von Krankheiten eingesetzt werden.

ERFORSCHTE METHODEN DER GENTHERAPIE

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Gentransfertherapie

Einfach ausgedrückt, wird Gentherapie in klinischen Studien als neuartige Methode erforscht, bei der Gene zur Behandlung oder Prävention von Krankheiten eingesetzt werden.

Es werden verschiedene gentherapeutische Ansätze erforscht. Die Gentherapie kann darauf ausgerichtet sein, ein mutiertes Gen zu reparieren oder zu ersetzen, ein mutiertes Gen, das Probleme verursacht, zu deaktivieren, oder eine funktionelle Kopie des Gens in den Körper einzubringen, um diesen bei der Herstellung des beeinträchtigten Proteins zu unterstützen.

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Ex-vivo-Gentherapie

  • Bei dem als Gentransfer bezeichneten gentherapeutischen Verfahren wird ein funktionsfähiges Gen in eine Zelle eingebracht, mit der Absicht, dass es die Funktion des mutierten Gens übernehmen soll. Es werden virale, chemische und physikalische Methoden des Gentransfers erforscht. Der Transfer des neuen Gens findet innerhalb des Körpers (in vivo) statt, nachdem es systemisch, häufig als intravenöse Infusion, eingebracht wurde. Das genetische Ursprungsmaterial in den Chromosomen bleibt dabei unverändert. Das bedeutet, dass das mutierte Gen weiterhin vorhanden sein wird und an die Nachkommen einer Person weitergegeben werden kann.
  • Bei der Ex-vivo-Gentherapie, einer Art der zellbasierten Therapie, geschieht dieser Prozess außerhalb des Körpers. Zunächst werden die betroffenen Zellen mittels einer Biopsie aus dem Körper entnommen. Im Labor wird funktionelles genetisches Material in die Zellen eingebracht, die dann wieder in den Körper des Patienten eingesetzt werden.
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Gene-Editierung

  • Das Prinzip der Gen-Editierung besteht darin, Änderungen an der ursprünglichen DNA vorzunehmen. Diese Technik ermöglicht es, die ursprüngliche DNA zu reparieren oder neue DNA an einer bestimmten Stelle einzufügen. Derzeit werden die Gen-Editierungs-Methoden Zinkfingernukleasen und CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) erforscht.

ÜBER 50 JAHRE FORSCHUNG

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Die Gentherapie wird seit etwas mehr als 50 Jahren als möglicher Behandlungsansatz erforscht. In den letzten zehn Jahren haben die US-amerikanische Gesundheitsbehörde (FDA) und die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) Gentherapien für genetische Erkrankungen zugelassen. Gentherapien werden derzeit in vielen klinischen Studien für verschiedene genetische Erkrankungen erforscht, darunter Hämophilie A und B. Die Sicherheit oder Wirksamkeit wurde bisher nicht festgestellt.

Wenn Sie mehr über zukünftige, aktuelle und vergangene Forschungsprojekte im Bereich der Gentherapie erfahren möchten, besuchen Sie die Website ClinicalTrials.gov

ZEITLICHER ENTWICKLUNGSVERLAUF DER GENTHERAPIE

1972 — Das Konzept der Gentherapie wird in der Zeitschrift Science als Behandlungsform in Erwägung gezogen.
1984 — Dr. Gordon Vehar veröffentlicht einen Artikel über die erfolgreiche Klonierung des Faktors VIII
1990 — Erste Gentherapie-Studie am Menschen
1999 — In einer frühen Gentherapie-Studie über nicht Adeno-assoziierte Viren (AAV) werden Erkenntnisse über Risiken im Zusammenhang mit dem Potenzial einer schweren Immunantwort gewonnen.
2003 — Das Humangenomprojekt wird abgeschlossen.
2003 — China lässt die erste Gentherapie zur Behandlung von Kopf- und Hals-Karzinomen zu.
2005 — Erste Gentherapie-Studie über Hämophilie B mit AAV-Vektor-Technologie
2015 — Erste Gentherapie-Studie über Hämophilie A mit AAV-Vektor-Technologie
2017 — Die erste Gentherapie für eine genetische Erkrankung, die Erblindung verursacht, wird in den USA zugelassen.
Zukunft — Weitere Gentherapien werden erforscht.

AKTUELLE FORSCHUNGSPROJEKTE

Gentherapien werden derzeit in klinischen Studien erforscht, um die potenziellen Risiken und Nutzen der Behandlung zu ermitteln.

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Wie funktioniert
Gentherapie?

In aktuellen klinischen Studien wird ein anderer Ansatz an das Management genetischer Erkrankungen untersucht als bisher.

Es ist kein Hokuspokus, sondern Wissenschaft im Entwicklungsprozess. Viele Gentherapien werden derzeit erforscht und einige davon sind bereits für den Einsatz bei anderen Erkrankung als Hämophilie A oder B zugelassen worden. Die Risiken und Nutzen jeder Gentherapie werden unabhängig voneinander evaluiert, und wenn eine klinische Studie für eine bestimmte Gentherapie erfolgreich ist, hat sie das Potenzial, einen bemerkenswert anderen Ansatz an das Management von genetischen Erkrankungen zu bieten, als wir es aus der Vergangenheit gewohnt sind. Sehen wir uns ein Beispiel an…

GENTRANSFER

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Gentransfertherapie

Diese Methode der Gentherapie wird derzeit in klinischen Studien über viele verschiedene Erkrankungen, darunter Hämophilie A und B, untersucht und zielt auf die Einbringung eines funktionsfähigen Gens in den Körper ab, um die Anweisungen bereitzustellen, das benötigte Protein zu produzieren.

HERSTELLUNG EINES FUNKTIONSFÄHIGEN GENS

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Der Gentransferprozess beginnt damit, dass in einem Labor eine funktionsfähige Kopie eines mutierten Gens hergestellt wird. Das funktionsfähige Gen wird so entwickelt, dass es die Anweisungen zur Herstellung eines benötigten Proteins enthält.

HERSTELLUNG EINER GENFÄHRE

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DNA wird in den viralen Vektor eingebracht

Das funktionsfähige Gen muss nun in den Körper eingebracht werden. Um das Gen zu schützen und dessen Einbringung in den Körper zu ermöglichen, wird ein Transportvehikel, eine sogenannte Genfähre, aus einem neutralisierten Virus hergestellt.

Das aus dem neutralisierten Virus erzeugte Transportvehikel wird als therapeutischer Vektor bezeichnet. Bei der Herstellung eines neutralisierten Virus wird das innere virale Material im Labor entfernt, sodass nur eine leere Proteinhülle zurückbleibt.

Bei den in einem Gentransfer verwendeten Viren handelt es sich um den AdenovirusAdeno-assoziierte Viren (AAV) und Lentiviren. In laufenden Studien wird die Immunantwort des Körpers auf die Gentherapie untersucht.

EINBRINGUNG DES FUNKTIONSFÄHIGEN GENS

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Ein funktionsfähiges Gen wird in ein Transportvehikel (Genfähre) eingebracht und in einer großen Menge über eine intravenöse Infusion verabreicht. Sobald sich im Inneren des Transportvehikels ein funktionelles Gen befindet, wird es als therapeutischer Vektor bezeichnet. Der therapeutische Vektor ist so konzipiert, dass das funktionsfähige Gen auf ein anvisiertes Gewebe ausgerichtet wird. Bei Hämophilie A und B ist dieses Ziel die Leber, da sie die Proteine herstellen kann, die für die Blutgerinnung benötigt werden. Bei anderen Erkrankungen wie beispielsweise Chorea Huntington, ist das Gehirn das Ziel.

Zusammen mit dem funktionsfähigen Gen wird zusätzliche DNA in das AAV eingebracht mit dem Ziel, dass es seine Wirkung nur in den Zielzellen entfaltet und nur dort die Herstellung des Proteins herbeiführt. Derzeit werden Forschungsprojekte durchgeführt, um zu verstehen, inwieweit das AAV das funktionsfähige Gen auch in die anderen Körpergewebe einbringen kann.

HERSTELLUNG VON PROTEINEN

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Proteine im Körper

Das neue Gen ist so konzipiert, dass es nach der Einbringung in den Körper die Funktion des defekten Gens übernimmt. Wenn dies gelingt, ist es Aufgabe dieses neuen Gens, dem Körper Anweisungen zur Herstellung des benötigten Proteins zu geben. Im Falle von Hämophilie zielt das Gen auf die Leber ab, um die Proteine herzustellen.

Das neue funktionsfähige Gen dringt in den Kern der Zielzellen ein. Dort soll es im Allgemeinen als Episom oder kreisförmiges Stück DNA außerhalb der Chromosomen vorliegen. Das ursprüngliche genetische Material in den Chromosomen soll unverändert bleiben. Das bedeutet, dass das mutierte Gen noch vorhanden wäre und an die Nachkommen einer Person weitergegeben werden kann. In einigen Fällen dringt das Gen direkt in die vorhandene DNA ein. Derzeit werden Forschungsprojekte durchgeführt mit dem Ziel, die Geschwindigkeit und Auswirkungen dieses Eindringens besser zu verstehen.

In laufenden klinischen Studien wird untersucht, welche Wirkung die Gentherapie auf den menschlichen Körper ausübt. Bitte lesen Sie sich unbedingt den Abschnitt „WAS SIND DIE RISIKEN DER GENTHERAPIE?“ durch.

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Was sind die Ziele der
Gentherapieforschung?

In Studien werden die Sicherheit sowie die Frage, ob die Krankheitslast reduziert werden könnte, evaluiert.

In der Regel nehmen wir Medikamente ein, damit wir uns körperlich oder seelisch besser fühlen. Derzeit werden klinische Studien über Gentherapien durchgeführt, um das mit ihnen verbundene Risiko zu ermitteln und der Frage nachzugehen, ob die Gentherapie bei bestimmten Menschen die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung und die Belastungen durch eine chronische Krankheit beseitigen kann. Wir möchten darauf hinweisen, dass auch die Langzeitwirkungen von Gentherapien, einschließlich Dauer und Wirkung, untersucht werden, jedoch bisher nicht abschließend bestimmt wurden.

WAS ERHOFFEN WIR UNS ALSO VON DER ERFORSCHUNG VON GENTHERAPIEN?

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Gene sind Anweisungen für den Körper

Gentherapien zielen auf bestimmte Mutationen in den genetischen Anweisungen eines Menschen ab, damit der Körper die Proteine produzieren kann, die er benötigt.

EINBRINGUNG FUNKTIONELLER GENE

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Ein Ziel der erforschten Gentherapien ist es, funktionsfähige Gene in den Körper einzubringen und auf Mutationen abzuzielen, die für die genetischen Erkrankungen verantwortlich sind.

HERSTELLUNG DES PROTEINS

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Darüber hinaus werden Wege erforscht, wie das neue funktionsfähige Gen in die Lage versetzt werden kann, dem Körper die Herstellung des benötigten Proteins zu ermöglichen. Bei Hämophilie A oder B besteht das Ziel beispielsweise darin, dem Körper die selbstständige Herstellung von Faktor VIII bzw. Faktor IX zu ermöglichen.

POTENZIELLE VERRINGERUNG DES BEHANDLUNGSBEDARFS

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Derzeit wird untersucht, ob Gentherapien dem Körper helfen können, die benötigten Proteine zu produzieren. Dann wäre die Medizin weniger auf die derzeit verfügbaren Medikamente angewiesen.

POTENZIELLE BESEITIGUNG ODER VERRINGERUNG VON SYMPTOMEN

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In klinischen Studien wird untersucht, ob eine Gentherapie das Routinemanagement von Krankheiten überflüssig machen oder reduzieren könnte. Dies wiederum könnte möglicherweise die körperliche, seelische und emotionale Krankheitslast verringern. Auch wenn eine Gentherapie möglicherweise nicht in der Lage ist, bereits bestehende Schäden zu beheben, kann sie das Fortschreiten bestehender Schäden abmildern.

Alle diese Ziele sowie die Risiken werden derzeit in klinischen Studien am Menschen untersucht.

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Was sind die Risiken
der Gentherapie?

Zurzeit werden klinische Studien durchgeführt, um die mit der Gentherapie verbundenen potenziellen Risiken zu ermitteln.

Viele Formen der Gentherapie werden, zumindest in den Anfangsstadien, nur an Erwachsenen erforscht, und einige Gentherapien zeigen bei Patienten mit bestimmten Antikörpern oder anderen Vorerkrankungen keine Wirkung. Gentherapien bergen auch Risiken. In vielen Bereichen werden zurzeit klinische Studien am Menschen durchgeführt, um die potenziellen Risiken von Gentherapien zu ermitteln.

SICHERHEIT HAT OBERSTE PRIORITÄT

Wir möchten nachdrücklich darauf hinweisen, dass bei der Entwicklung von Gentherapien viele Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. In den USA werden klinische Studien engmaschig von der US-amerikanischen Behörde für Lebens- und Arzneimittelsicherheit (FDA) und den Nationalen Gesundheitsinstituten überwacht. Laut FDA-Angaben liegen der Behörde derzeit mehr als 800 aktive Prüfmedikamente, die auf Gentherapie basieren, zur Bearbeitung vor. Die Sicherheit der Patienten hat oberste Priorität. In laufenden klinischen Studien und Forschungsprojekten wurden einige mit Gentherapien verbundene Risiken identifiziert. Darüber hinaus können weitere Forschungsprojekte und Erkenntnisse zusätzliche, bisher unbekannte Risiken aufdecken.

POTENZIELLE RISIKEN

Der Gentransfer, bei dem ein Adeno-assoziierter Virus-Vektor (AAV-Vektor) Vektor zur Einbringung des neuen genetischen Materials verwendet wird, kann mit verschiedenen Risiken verbunden sein:

  • Wie bei jedem Virus könnte das Immunsystem des Körpers auf den neu eingebrachten therapeutischen Vektor wie auf einen Eindringling reagieren. Eine Reaktion des Immunsystems kann zu Entzündungen und anderen schwerwiegenden Risiken führen.
  • Eine Immunreaktion könnte auch zu einer reduzierten oder ausbleibenden Wirksamkeit der Gentherapie führen. Deshalb werden zukünftige Gentherapie-Patienten häufig daraufhin untersucht, ob bei ihnen Antikörper gegen ein spezifisches Virus vorliegen.
  • Während das Ziel der Verwendung eines bestimmten Vektors darin besteht, das neue Gen auf einen bestimmten Gewebetyp zu richten, können Viren auch andere, nicht anvisierte Zellen befallen und dort möglicherweise Schädigungen oder auch andere Krankheiten hervorrufen.
  • Nach Verabreichung der Gentherapie können Vektorpartikel wieder aus dem Körper des Empfängers ausgeschieden werden. Dieses als Vektor-Shedding, bezeichnete Phänomen beschreibt die Ausscheidung über den Stuhl, Urin, Speichel und andere vom Körper ausgeschiedene Flüssigkeiten. Das Shedding beinhaltet die Möglichkeit, dass diese Restmaterialien an unbehandelte Personen weitergegeben werden (durch Körperkontakt). Die Bedeutung dieses Phänomens wird derzeit in klinischen Studien zur Gentherapie untersucht.
  • Ob sich eine Gentherapie nachteilig auf die Gesundheit des anvisierten Organs oder Gewebes auswirken kann, wird derzeit in Langzeit-Studien untersucht.
  • Infolge der Gentherapie kann zu viel von einem Protein erzeugt werden. Die Auswirkungen dieser Überproduktion oder Überexpression könnten je nach Art des hergestellten Proteins variieren.
  • Es kann sein, dass die Gentherapie bei einigen Patienten gar nicht anschlägt. Und es ist noch nicht klar, wie lange die Wirkung einer Gentherapie andauert.

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