Il presente sito è un servizio educativo offerto da BioMarin rivolto unicamente ai residenti in Italia. Molte terapie geniche per l’emofilia A e B sono in corso di studio sui pazienti per determinarne sicurezza ed efficacia. Nessuna terapia genica per l’emofilia è stata approvata per l’uso o dichiarata sicura o efficace.
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Cos’è un gene?

Esaminiamo più nel dettaglio il manuale di istruzioni del corpo umano


Hai probabilmente sentito parlare di geni e di come il colore dei capelli possa derivare da un genitore biologico e il colore degli occhi dall’altro. Questo è solo un aspetto della genetica e del funzionamento dei geni nel corpo.

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Lo scopo primario dei geni è quello di fornire le istruzioni per la sintesi delle  proteine. Le proteine sono elementi costitutivi dell’organismo e servono a importanti funzioni come la riparazione dei tessuti e la coagulazione del sangue.

I GENI SONO SEGMENTI DI DNA

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Immaginate il DNA come il linguaggio usato per veicolare istruzioni genetiche. Il DNA è composto da elementi detti  basi nucleotidiche, che potrebbero essere paragonate alle lettere di una parola. Affinché il gene possa svolgere la sua funzione, ossia sintetizzare proteine funzionanti, le basi nucleotidiche corrette devono essere disposte nell'ordine corretto.

DNA è la sigla dell’acido desossiribonucleico. Le 4 basi nucleotidiche responsabili della costruzione del gene sono: adenina (A), guanina (G), citosina (C) e timina (T). Questi nucleotidi si abbinano tra loro: A con T e C con G.

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Un cromosoma

Possono essere trovati nei nostri cromosomi, che contengono decine di migliaia di geni conosciuti. I cromosomi si trovano all'interno di una struttura chiamata nucleo, una sorta di quartier generale delle cellule che compongono il corpo umano.

Le cellule umane contengono normalmente 23 coppie di cromosomi. Sia nei maschi che nelle femmine, 22 di queste coppie si presentano uguali. La 23esima coppia, detta anche cromosomi sessuali, è diversa tra maschi e femmine. Le femmine hanno due copie del cromosoma X, mentre i maschi hanno una sola copia dei cromosomi X e Y.

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Cosa causa le malattie genetiche?

Una mutazione, o variazione, in un solo gene può causare una malattia genetica

Sapevi che nel genoma umano ci sono circa 20.000 geni? Una mutazione, o variazione permanente, in un solo gene può portare a una malattia genetica. Conoscere le cause di una malattia genetica è il primo passo per comprendere come questa patologia potrà potenzialmente essere curata da una terapia genica.

LE MALATTIE GENETICHE SONO IL RISULTATO DI MUTAZIONI

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Le malattie genetiche sono il risultato di mutazioni, o variazioni, nella struttura di un gene. Queste mutazioni sono spesso trasmesse dai genitori biologici, ma a volte possono verificarsi spontaneamente. La fibrosi cistical'emofilia sono due esempi di malattie genetiche.

Nell'emofilia A, il gene responsabile della produzione del fattore VIII si presenta mutato. Questo gene è localizzato nel cromosoma X. Poiché gli uomini hanno solo un cromosoma X, ciò significa che anche una sola copia del gene mutato è sufficiente a causare l'emofilia, rendendo la malattia più comune tra la popolazione maschile.

Benché accada raramente, a volte le femmine con un solo cromosoma interessato possono mostrare i sintomi dell'emofilia. Ma poiché le donne hanno due cromosomi X, entrambi i cromosomi dovrebbero subire la mutazione per poter causare una malattia grave. Tuttavia, le donne che non mostrano segni di emofilia sono spesso definite "portatrici", poiché possono comunque trasmettere il gene mutato ai propri figli anche se non mostrano i sintomi della malattia.

LE MUTAZIONI POSSONO INFLUIRE SULLE ISTRUZIONI GENETICHE


Una mutazione può influire sulle istruzioni genetiche dell’organismo. Le istruzioni possono essere mancanti o inesatte, determinando modifiche alla sintesi di  proteine. Potrebbero quindi essere sintetizzate proteine che non funzionano a dovere o, in alcuni casi, potrebbero non essere sintetizzate affatto.
Le mutazioni possono assumere la forma di coppie nucleotidiche modificate, DNA in più dove non dovrebbe trovarsi, DNA mancante o DNA ripetuto.

Nelle persone affette da emofilia A o B, la mutazione genetica influisce sulla capacità del corpo di sintetizzare una proteina chiamata, rispettivamente, fattore VIII o fattore IX. Queste proteine sono fondamentali per la coagulazione del sangue.

CI SONO 3 TIPI DI MALATTIE GENETICHE

I 3 tipi di malattie genetiche possono interessare un singolo gene, più geni o i cromosomi.

  • Le malattie monogeniche, come l'emofilia, sono causate da una mutazione in un singolo gene. Altri esempi includono la fibrosi cistica e la malattia di Huntington
  • Le malattie a eziologia multifattoriale, o malattie multigeniche, si sviluppano da molteplici piccole mutazioni genetiche e possono portare ad alcune delle patologie più comuni, tra cui cardiopatie e diabete

  • Le malattie cromosomiche sono causate da variazioni nel numero o nella struttura dei cromosomi. La sindrome di Down è la malattia più comune per questo tipo di anomalie

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03
Cos’è la terapia
genica?

La terapia genica è una tecnica utilizzata per trattare patologie genetiche. Attualmente diversi studi clinici si stanno concentrando su terapie di questo tipo con lo scopo di determinarne rischi e benefici.

Una malattia genetica potrebbe potenzialmente avere una soluzione genetica, no? Questa riflessione logica ha dato vita oltre 50 anni fa alla prima ricerca sulla terapia genica. La ricerca sulla terapia genica, valutata in molteplici studi clinici per un’ampia gamma di malattie genetiche ai fini di determinarne i possibili benefici e rischi, ha la potenzialità di offrire una nuova opzione ai portatori di malattie genetiche specifiche e a coloro che li curano e li aiutano.

METODI DI TERAPIA GENICA OGGETTO DI RICERCA

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Terapia di trasferimento genico

In altre parole, la ricerca sulla terapia genica si propone di sviluppare un nuovo metodo che utilizza  i geni per trattare o prevenire una malattia.

Sono in corso studi su diversi approcci alla terapia genica. La terapia genica può prevedere la riparazione o la sostituzione di un gene mutato, l’inattivazione di un gene mutato che causa problemi o l’introduzione di una copia funzionale del gene nell’organismo per aiutare il corpo a produrre la proteina interessata.

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Terapia genica ex vivo

  • Con il metodo della terapia genica chiamato trasferimento genico, in una cellula viene inserito un gene funzionale, affinché funzioni al posto del gene mutato. Per il trasferimento genico si stanno studiando metodi virali, chimici e fisici. Il trasferimento del nuovo gene ha luogo nell’organismo (in vivo) dopo la somministrazione sistemica, spesso mediante infusione endovenosa. L’intenzione è di mantenere inalterato il materiale genetico originario nei cromosomi. Ciò significa che il gene mutato è ancora dov’era e può essere ancora trasmesso alla discendenza di una persona.
  • Nella terapia genica ex vivo, un tipo di terapia basata sulle cellule, il processo si svolge al di fuori dell’organismo. Innanzitutto, le cellule affette sono rimosse dall’organismo mediante biopsia. In laboratorio, il materiale genetico funzionale viene inserito nelle cellule e reintrodotto nel corpo del paziente
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Editing genico

  • Nell’editing genico, il concetto è quello di apportare delle modifiche al DNA originario. Questa tecnica rende possibile riparare il DNA originario o aggiungere nuovo DNA in una posizione specifica. Le nucleasi a dita di zinco e il CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, brevi ripetizioni palindrome raggruppate e separate a intervalli regolari) sono metodi di editing genico attualmente sottoposti a ricerca.

OLTRE 50 ANNI DI RICERCA

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La terapia genica come potenziale approccio di trattamento viene studiata da oltre 50 anni. Durante lo scorso decennio, la FDA (Food and Drug Administration) statunitense e la EMA (Agenzia europea per i medicinali) hanno approvato terapie geniche per malattie genetiche. La terapia genica è attualmente oggetto di ricerca in molti studi clinici per numerose malattie genetiche, tra cui l’emofilia A e B, e non è stata ancora oggetto di valutazione in termini di sicurezza ed efficiacia

Per conoscere le ricerche, gli studi futuri, attuali in corso e passati nella nell’ambito della terapia genica, consultare ClinicalTrials.gov

CRONOLOGIA DELLA TERAPIA GENICA

1972 — Il concetto di terapia genica viene considerato una forma di trattamento dalla rivista Science
1984 — Il dott. Gordon Vehar pubblica un documento che informa della riuscita clonazione del fattore VIII
1990 — Prima sperimentazione della terapia genica su esseri umani
1999 — Vengono raccolte esperienze sui rischi relativi a potenziali gravi risposte immunitarie nei primi studi clinici di terapia genica con vettore basato su virus non adeno-associato (adeno-associated virus, AAV)
2003 — Viene ultimato lo Human Genome Project
2003 — La Cina approva la prima terapia genica per il trattamento del cancro alla testa e al collo
2005 — Primo test di terapia genica sull’emofilia B mediante tecnologia con vettore AAV
2015 — Primo test di terapia genica sull’emofilia A mediante tecnologia con vettore AAV
2017 — Viene approvata negli Stati Uniti la prima terapia genica, per una malattia genetica che causa cecità
Futuro  — Ulteriori terapie geniche sono oggetto di studio

LA RICERCA CONTINUA

La terapia genica è in fase di ricerca con studi clinici, volti a determinarne i potenziali rischi e benefici.

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04
Come funziona la
terapia genica?

Gli studi in corso hanno un approccio diverso rispetto a quanto fatto finora nelle malattie genetiche

Non è magia; è scienza. Molte terapie geniche sono in fase di studio e alcune sono state approvate per malattie diverse dall' emofilia A o B. I rischi e i benefici di ogni terapia genica vengono valutati indipendentemente, e se uno studio clinico per una determinata terapia genica ha successo, il risultato potrà offrire un approccio radicalmente diverso rispetto alla gestione tradizionale della malattia genetica. Vediamo un esempio...

TRASFERIMENTO GENICO

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Terapia di trasferimento genico

Attualmente oggetto di studi clinici in molte malattie, tra cui l’emofilia A e B, questo metodo di terapia genica mira a introdurre un gene funzionante per indicare all’organismo come sintetizzare la proteina di cui ha bisogno.

PRODUZIONE DI UN GENE FUNZIONALE

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Il processo di trasferimento genico inizia quando in laboratorio si realizza una copia funzionale di un gene mutato. Viene sviluppato il gene funzionale per contenere le istruzioni per la sintesi della proteina necessaria.

COSTRUIRE UN VEICOLO DI TRASPORTO

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Il DNA viene inserito nel vettore virale


Il gene funzionale deve ora essere trasportato nell’organismo. Per proteggere il gene e introdurlo nell’organismo, viene prodotto un veicolo di trasporto a partire da un virus neutralizzato.

Il veicolo di trasporto derivato da un virus neutralizzato è detto vettore terapeutico. Il virus neutralizzato viene prodotto rimuovendo il materiale virale interno in laboratorio, lasciando solamente l’involucro proteico vuoto.

I virus impiegati nel trasferimento genico includono gli adenovirusi virus adeno-associati (AAV) e i lentivirus. Gli studi in corso valutano la risposta immunitaria del corpo alla terapia genica.

SOMMINISTRAZIONE DEL GENE FUNZIONALE

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All’interno del veicolo di trasporto viene posizionato un gene funzionale e ne vengono somministrate ampie quantità mediante infusione endovenosa. Una volta inserito il gene funzionale nel veicolo di trasporto, quest'ultimo prende il nome di vettore terapeutico. Il vettore terapeutico è concepito per indirizzare il gene funzionale verso un tessuto determinato. Nell’emofilia A e B, il target è il fegato in quanto è in grado di produrre le proteine necessarie al sangue per la coagulazione. In altre malattie, come la malattia di Huntington, il target è il cervello.

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05
Quali sono gli obiettivi
della ricerca sulla terapia genica?

Gli studi valutano la sicurezza e il miglioramento della condizione clinica

In genere assumiamo medicine per stare meglio, fisicamente o mentalmente. Nel caso della terapia genica, gli studi clinici hanno come obiettivo la determinazione del rischio e la possibilità di ridurre o eliminare, per alcune persone, la necessità di ulteriori cure e il carico della malattia cronica. È importante tenere presente che gli effetti a lungo termine della terapia genica, inclusa la durata dell'effetto, sono anch’essi oggetto di studio e non sono ancora stati determinati.

COSA CI ATTENDIAMO DUNQUE DALLA RICERCA SULLA TERAPIA GENICA?

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La terapia genica è rivolta a gestire le specifiche mutazioni genetiche coinvolte nel processo che fornisce le informazioni necessarie a produrre le proteine di cui il corpo ha bisogno.

INTRODUZIONE DI GENI FUNZIONALI

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Un obiettivo della terapia genica oggetto di ricerca è quello di introdurre nell’organismo geni funzionanti tentando di targettizzare le mutazioni responsabili delle malattie genetiche.

SINTESI DELLE PROTEINE

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Oggetto di ricerca è inoltre il modo in cui il nuovo gene funzionale può aiutare l’organismo a sintetizzare la proteina che gli occorre per un corretto funzionamento. Ad esempio, per  l'emofilia A o B, l’obiettivo è consentire all’organismo di sintetizzare autonomamente, rispettivamente, il fattore VIII  o il  fattore IX.

RIDUZIONE POTENZIALE DELLA NECESSITÀ DI TRATTAMENTO

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Le attuali ricerche intendono determinare se la terapia genica sia in grado di aiutare l’organismo a sintetizzare le proteine di cui ha bisogno. Ciò potrebbe portare a un minore ricorso ai farmaci attualmente disponibili.

ELIMINAZIONE O RIDUZIONE POTENZIALE DEI SINTOMI

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Studi clinici stanno determinando la possibilità di eliminare o ridurre la gestione di routine delle malattie mediante la terapia genica. A sua volta, ciò potrebbe ridurre l'impatto fisico, mentale ed emotivo della malattia. Nonostante la terapia genica potrebbe non essere in grado di riparare danni preesistenti, potrebbe riuscire a ridurre la progressione dei danni eventualmente esistenti.

Tutti questi obiettivi, come anche i rischi, sono in corso di valutazione in studi clinici su esseri umani.

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Quali sono i rischi della terapia genica?

Gli studi clinici in corso intendono determinare i potenziali rischi della terapia genica

Molte forme di terapia genica sono attualmente oggetto di studio solo negli adulti, almeno inizialmente, e alcune terapie geniche non funzioneranno nei pazienti che presentano determinati anticorpi o altre malattie preesistenti. La terapia genica presenta anche dei rischi. Gli studi clinici in corso su varie popolazioni di pazienti intendono determinare i potenziali rischi del trattamento con la terapia genica.

LA SICUREZZA È UNA PRIORITÀ ASSOLUTA

È importante capire che vengono prese molte precauzioni relative alla sicurezza durante lo sviluppo della terapia genica. I test clinici svolti negli Stati Uniti sono strettamente monitorati dalla Food and Drug Administration e dai National Institutes of Health. Secondo i dati della FDA, attualmente sono attive procedure per oltre 800 nuovi farmaci sperimentali di terapia genica. La sicurezza del paziente è una priorità assoluta. Gli studi clinici e le ricerche in corso hanno identificato alcuni rischi associati alla terapia genica e ulteriori ricerche ed esperienze potranno rivelare altri rischi attualmente sconosciuti.

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